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上海市卫健委特约发布专业解析瑞德西韦临床试验设计!
发表时间:2020-02-08 13:07:2102:39   来源:本站    点击:3472444

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按最近,网络上针对抗病毒药物瑞德西韦(remdesivir)信息不断,争议不断,谣言满天飞。有称“神药”的,有称“美帝国主义阴谋”的,然后是武汉病毒所的专利事件,令广大网友真假难辨,无所适从。我们认为有必要从科学的角度解析一下瑞德西韦的临床试验设计,给广大网友科普。

针对这个事件,最初是1月31日,《新英格兰医学杂志》报导了美国首例2019-nCoV传染患者的诊疗历程和临床特性,患者病情好转。后续的报道是,针对Remdesivir药物的疗效和安全性,由中日友好医院牵头,在武汉开展一项随机、双盲、对照的III期临床试验,总样本量高达270例,针对轻、中度患者。

然后舆论有所反复,有称“270例试验完成,疗效完美,大获成功”的,也有网友质疑其伦理过程的,也有报道称“第一例接受Remdesivir的患者病情好转”的,也有报道“武汉病毒所抢注Remdesivir专利”的,一时间,Remdesivir成为了网络热词。


其实,针对这个三期临床试验,从最开始的270例轻、中度患者到研究方案最终发布,其中有所修改,包括患者入排,评价指标和样本量均发生了变化,最终定稿时,已经分成了两个临床试验,下面我们就从临床试验设计的角度给大家解析。

第一个临床试验,是针对轻度和中度患者,在ClinicalTrials.gov 上注册,大家可通过这个编号查到 NCT04252664。研究发起单位是首都医科大学,合作单位中国医学科学院,主要研究者曹彬,来自中日友好医院。计划纳入患者308例,是一项随机,双盲,安慰剂对照的多中心3期临床试验。研究计划从2月5日开始,4月27号结束。

从研究设计来看,患者随机分成两组做平行对照,试验组是Remdesivir,对照组为安慰剂,分别给药10天,主要评价指标是 Time to Clinical Recovery (TTCR),可以理解为从用药到临床恢复的时间。临床恢复怎么定义呢?这里是指发热,呼吸频率,氧饱和度回归正常,咳嗽缓解,并持续至少72个小时。另外还有10个次要指标,包括全因死亡,病毒检测转阴等。

怎么解读呢?我们认为,这里主要是time-to-event, 也就是评价指标是个时间变量,而不是我们通常说的治愈率。



目前媒体在报道本次疫情时很喜欢用“治愈率”这个词,我们看到最近各种报道很多,中药方剂,院内制剂等,都宣称本药物经过XX例患者试用,治愈率高达“80%”,有望成为对抗疫情的特效药等等。但针对新型肺炎患者治愈率问题,国家卫健委医政医管局副局长焦雅辉表示,目前还没有一个明确的计算公式,但平均住院日相关数据可以暂时反应患者治愈情况。此时网友觉得丈二和尚摸不着头脑,我就想知道治愈率百分之几,你给我答复个几天出院是几个意思。这个时候讨论“治愈率”是没有意义的,从患者全病程来看,这种急性病,如果最终没有死亡,迟早结局是治愈,终身带毒的可能性很少,从理论上来说,如果病死率是2.2%,那么最终累积治愈率可能就是“97.8%”。所以目前阶段,讨论多少天治愈似乎比讨论治愈率百分之几更有意义。

所以,用大众可以理解的语言就是,这个研究的本质是看Remdesivir和安慰剂组哪组治疗患者的速度更快。

第二个临床试验,是针对重度患者,编号为 NCT04257656。计划纳入425例重度的患者,从2月5日开始至5月1日结束。研究的基本设计和第一临床试验相似。研究的主要评价指标为Time to Clinical Improvement (TTCI) ,从用药到临床改善的时间,那么临床评级怎么来描述呢,这里主要是用了一个六分类的有序量表:



6 -  死亡



5 -  进ICU, 需 ECMO 和/或 IMV



4 -  进ICU, 需 NIV/ HFNC疗法



3 -  住院,需氧疗



2 -  住院,不需氧疗



1 -  出院


综上所述,这两个研究都是设计非常科学的3期临床,通过学习这两个研究设计,我们就具备了粉碎谣言的能力,比如说该研究已经有XX例用药后病情改善的传闻,我们知道这是一个双盲的研究,不到四五月份研究结束,都不知道某个患者用的到底是药物还是安慰剂。在研究进程中的各种报道,大家可以擦亮双眼以科学的态度来评价。


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